Acrescentar apalutamida ao bloqueio hormonal antes e depois da cirurgia para câncer de próstata de alto risco elevou de 73,5% para 78,2% a chance estimada de estar vivo e sem metástase em cinco anos — um ganho absoluto de 4,7 pontos percentuais —, mas também aumentou eventos adversos graves. O resultado está no artigo primário do PROTEUS, publicado no New England Journal of Medicine.
O que o PROTEUS comparou
O PROTEUS foi um ensaio clínico de fase 3, internacional, randomizado — ou seja, com distribuição dos participantes por sorteio —, duplo-cego e controlado por placebo. O artigo científico informa que 2.109 homens foram randomizados, todos com câncer de próstata recém-diagnosticado, localizado de alto risco ou localmente avançado e candidatos à prostatectomia radical com retirada de linfonodos pélvicos. O ClinicalTrials.gov mostra 2.517 participantes no campo de recrutamento atual; os documentos consultados não explicam essa diferença. Foram designados 1.057 participantes para apalutamida mais terapia de privação androgênica, o bloqueio hormonal também chamado de ADT, e 1.052 para placebo mais a mesma ADT, com tratamento administrado antes e depois da cirurgia. O registro público confirma o desenho e a comparação planejada entre os grupos.
O artigo científico apresenta como desfechos coprimários a resposta patológica completa ou doença residual mínima e a sobrevida livre de metástase, que contabilizou metástase identificada em exames de imagem ou morte. No artigo, a resposta patológica favorável reuniu resposta completa e doença residual mínima, definida como tumor de até 5 mm e estágio ypT2 ou inferior. O registro público consultado lista resposta patológica completa como desfecho, sem reproduzir a mesma formulação composta; os documentos revisados não esclareceram essa divergência.
Esse resultado patológico ocorreu em 8,9% do grupo que recebeu apalutamida, ante 1,0% do grupo placebo: diferença absoluta de 7,9 pontos percentuais. A diferença equivale, em cálculo aproximado, a tratar 13 pessoas para obter uma resposta patológica favorável adicional. Ainda assim, 91,1% dos participantes tratados com a combinação não alcançaram esse desfecho patológico composto.
O tamanho do benefício que importa para pacientes
No desfecho de maior peso clínico, a probabilidade estimada de permanecer vivo e sem metástase aos cinco anos foi de 78,2% com apalutamida e ADT, contra 73,5% com placebo e ADT. A diferença de 4,7 pontos percentuais veio acompanhada de hazard ratio de 0,80, com intervalo de confiança de 95% de 0,67 a 0,96 e valor de p de 0,02. O hazard ratio indica que, ao longo do acompanhamento, a taxa de metástase distante ou morte foi 20% menor no grupo experimental; ele não deve ser confundido com uma redução absoluta de 20% no risco de cada paciente.
Traduzida para uma medida mais concreta, a estimativa pontual sugere que cerca de 22 homens precisariam receber a estratégia para evitar um evento adicional de metástase ou morte até cinco anos. Essa é uma aproximação baseada na diferença entre as curvas de sobrevida livre de metástase, não uma taxa bruta individual de eventos.
O seguimento mediano foi de 61,7 meses, pouco mais de cinco anos. É um período relevante para detectar metástases, mas o artigo ainda não oferece dados maduros que demonstrem prolongamento da sobrevida global. Uma análise crítica independente também aponta insuficiência de dados sobre qualidade de vida, fadiga, função sexual e outros desfechos relatados pelos próprios participantes. A revisão publicada na Nature Reviews Clinical Oncology considera essas lacunas importantes para a adoção ampla da estratégia.
Toxicidade e preço elevam o peso da decisão
Eventos adversos de grau 3 ou 4 ocorreram em 39,6% dos participantes que receberam apalutamida, ante 31,0% no grupo placebo. O excesso absoluto foi de 8,6 pontos percentuais, e o artigo atribuiu principalmente à maior incidência de rash cutâneo a diferença entre os grupos. Pela diferença observada, ocorreria aproximadamente um evento grave adicional para cada 12 pessoas tratadas, uma conta populacional que não define a causa de um evento em um indivíduo específico.
O custo pode limitar a transposição do resultado para o Brasil. Na lista CMED de janeiro de 2026, uma embalagem de 120 comprimidos de Erleada 60 mg tinha preço máximo ao consumidor entre R$ 17.343,46 e R$ 22.523,97, conforme a alíquota de ICMS. Aplicada às 12 embalagens projetadas para o período de exposição planejado no ensaio, essa referência histórica resulta em cerca de R$ 208,1 mil a R$ 270,3 mil apenas para a apalutamida. A lista de preço máximo de venda ao governo de fevereiro de 2026 projetava de R$ 121,7 mil a R$ 158,1 mil para o mesmo total de embalagens.
Esses valores são tetos regulados históricos, não preços efetivamente pagos por hospitais ou pelo SUS, e não incluem bloqueio hormonal, cirurgia, exames, acompanhamento nem manejo de efeitos adversos. A CMED atualiza periodicamente as listas de preços de medicamentos.
Limitações impedem concluir por mudança automática de prática
O ensaio não comparou a combinação com cirurgia isolada nem com estratégias contemporâneas de acompanhamento após a operação e radioterapia de resgate quando indicada. Como todos os participantes receberam ADT e a comparação foi entre apalutamida mais ADT e placebo mais ADT, o PROTEUS mede o ganho incremental da apalutamida dentro de uma estratégia perioperatória específica. A análise independente argumenta que o estudo colocou frente a frente duas estratégias experimentais, sem responder diretamente se a combinação supera alternativas usuais de tratamento local. A mesma crítica questiona o uso de PET-CT com PSMA em parte da avaliação de metástases para essa finalidade de desfecho.
Também não há, até agora, outro ensaio de fase 3 que replique o resultado. O estudo foi financiado pela Johnson & Johnson, cuja empresa Janssen Research & Development aparece como patrocinadora no registro; o artigo relata ainda assistência de redação financiada pela companhia e inclui autores ligados à empresa. O financiamento não invalida os achados, mas reforça a necessidade de escrutínio independente de segurança, qualidade de vida e custo-efetividade.
A discussão é relevante no país porque o INCA estima 77.920 novos casos anuais de câncer de próstata no Brasil no triênio 2026–2028 e registrou 17.258 mortes pela doença em 2023. Esses números não significam, porém, que todos os pacientes tenham o perfil de doença operável, localizada de alto risco ou localmente avançada selecionado pelo PROTEUS.
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